È a sua volta formata da quattro strati che presentano via via uno stato di cheratinizzazione maggiore:

1. basale (detto anche germinativo o di Malpighi), composto da cellule disposte a palizzata sulla membrana a contatto con il derma. Le cellule di questo strato si riproducono e sono spinte verso la superficie a formare lo strato successivo;
2. spinoso, formato da cellule di forma grossolanamente poliedrica, più appiattite rispetto a quelle dello strato basale e separate tra di loro da sostanza intercellulare;
3. strato granuloso, transizione tra gli strati spinoso e corneo, spesso da 1 a 4 file di cellule e più abbondante in sede palmo-plantare;
4. strato corneo, direttamente a contatto con l'esterno, di spessore variabile a seconda della sede. Le cellule di questo strato, ricche di cheratina, non contengono più i nuclei, e vengono eliminate come lamelle cornee dalla superficie epidermica.