Fliess encontrou-se com Sigmund Freud em 1887, por sugestão de Josef Breuer, outro psiquiatra amigo do pai da psicanálise. Após assistir a algumas conferências de Freud em Viena, formou fortes laços de amizade com ele, tornando-se seu confidente freqüente e apoiador moral para a maioria da atividades produtivas de Freud. Iniciou atividades em psicanálise, e trocavam correspondência intensamente. Fliess, não obstante, era mais do que um ouvinte crítico das idéias de Freud - ele mesmo fez algumas contribuições científicas ambiciosas para a psiquiatria da época, para as quais pediu a confirmação de Freud.