Rzeka wypływa w południowej części kraju, między łańcuchami górskimi Kordyliery Wschodniej i Środkowej. Płynie dalej w kierunku północnym w rozległej dolinie między obiema Kordylierami. Później wypływa na niewielką nadmorską równinę, gdzie rozdziela się na bagnistym terenie na dwa ramiona. Magdalena uchodzi do Morza Karaibskiego w okolicach miasta Barranquilla. Rzeka jest żeglowna w dolnym biegu. Najważniejszym dopływem Magdaleny jest rzeka Cauca.