Su nombre completo era Sir Edward Frederick William David Walugembe Mutebi Luwangula Mutesa, pero recibía el apodo de King Freddie ("Rey Freddie") de parte de sus seguidores. Como rey también fue el líder de la tribu ganda, que dominaba Buganda.

Mutesa se convirtió en rey en 1939, después de la muerte de su padre, Daudi Cwa II, y asistió a la Universidad de Cambridge en Inglaterra. En aquella época Buganda era parte del protectorado británico de Uganda. Continuó las intentos de su padre de convertir el reino en una monarquía constitucional. En los comienzos de las discusiones entre los oficiales británicos de hacer de Uganda un país independiente, Mutesa hizo gestiones para que éstos le aseguraran la independencia de Buganda como un país soberano respecto a Uganda. Sin embargo, sus esfuerzos fueron tan inútiles como impopulares. Al poco tiempo fue depuesto y obligado a partir al exilio.